O uso e abuso de drogas lícitas e ilícitas é comum na esquizofrenia. Entre as drogas lícitas, os tranqüilizantes, o álcool, a cafeína e o cigarro são os mais comuns. O café ou bebidas cafeinadas (principalmente a coca-cola) são usados pelos seus efeitos estimulantes, enquanto o álcool e tranqüilizantes, pelos efeitos ansiolíticos ou sedativos. O cigarro é usado para controle da ansiedade, mas também porque alivia alguns efeitos colaterais do medicamento (efeitos de impregnação). Essas substâncias podem interferir com o metabolismo e a ação terapêutica dos antipsicóticos, medicamentos utilizados no tratamento da esquizofrenia. No caso do álcool, é crescente o número de pacientes que desenvolvem o alcoolismo pelo consumo abusivo e contínuo da substância, o que agrava muito o prognóstico da esquizofrenia.

No que tange às drogas ilícitas, a maconha e a cocaína são as mais utilizadas, embora preocupe o crescimento do número de usuários de crack nas grandes cidades. O ecstasy é mais usado em festas e de forma recreativa. A maconha parece ter um papel desencadeador da psicose, ainda não muito bem conhecido. Quando associado à esquizofrenia, a dependência química tem um papel devastador para a doença, aumentando sobremaneira o número de recaídas. Pacientes com dependência de drogas devem ser levados a tratamentos em centros especializados paralelamente ao tratamento para a esquizofrenia.